پورتال جامع دلتا

تأثير فعاليت عصبي سمپاتيك و كته كولامين‌‌ها روي نورون‌‌هاي آوران اوليه[1]

در شرايط عادي، نورون‌‌هاي آوران اوليه نسبت به كته كولامين‌‌ها حساسيتي نداشته و فعاليت آنها تحت تأثير جريان سمپاتيك قرار نمي‌گيرد. با اين وجود در بعضي سندرم‌هاي درد نورماتيك مانند سندرم‌هاي درد موضعي پيچيده[2] (استيروفي سمپاتيك رفلكسي[3] و كوزاثري[4]) وضعيت تفاوت مي‌نمايد. اين موضوع بر اساس مشاهدة باليني تأثير اعمال سمپاتوليتيك در تسكين درد در اين سندرم‌ها مي‌باشد. در گزارش مطالعه صد سالة خود در سال 1967 به نحو بسيار برجسته‌اي خصوصيات باليني كوزالژي و تأثير ملاحظات سمپاتوليتيك را توصيف كرده است:

يكي از تجارب بسيار ارزشمند طرحي در طي جنگ جهاني دوم كشف اين مسأله بود كه قطع رشته‌هاي عصبي سمپاتيك خاصي تقريباً هميشه در درمان درد كوزالژي مؤثر است. با بلوك زنجيره سمپاتيك با داروي بي‌حسي موضعي، در صورتي كه تزريق درست انجام شده باشد تقريباً تسكين صددرصد بطور فوري ظاهر مي‌شود. در چنين وضعيتي تغيير چهره و رفتار بيمار بسيار جالب توجه مي‌باشد.

با اين وجود نويسندگان ديگري با فرضيه دخالت فعال سيستم عصبي سمپاتيك در توليد درد مخالفند. آنها معتقدند كه نتايج مطالعات و استفاده از تكنيك‌هاي مختلف بلوك سمپاتيك در درد نوروپاتيك ندرتاً بطور كامل مورد بررسي قرار گرفته و غالباً نيز از نوع كنترل شده توسط دارونما نبوده اند.

در سال‌هاي اخير، مطالعات تجربي و باليني بسياري باعث روشن‌تر شدن مسأله همچنان لاينحل نقش سيستم سمپاتيك در توليد درد در شرايط پاتوفيزيولوژيك شده‌اند. اين مطالعات دو نوع تأثير سمپاتيك روي نورون‌هاي آوران را مشخص نموده‌اند. تمايز آنها به نظر مربوط است به اين مسئله كه آيا ارتباط و اتصال بين نورون‌هاي آوران و سمپاتيك پس از آسيب تروماتيك عصبي بوجود مي‌آيد يا پس از التهاب بافت محيطي همراه با حساسيت به درد.

تأثير فعاليت سمپاتيك و كته كولامين‌هاي روي رشته‌هاي آوران اوليه پس از آسيب عصبي (جدول 1)

تجارب حيواني

ارتباط بين فيبرهاي آوران و سمپاتيك آسيب ديده در محل ضايعه يا ديستال به آن پس از آسيب كامل عصبي: پس از آسيب تجربي كامل يك عصب فيبرهاي آوران پوستي كه سالم مانده‌اند داراي افزايش حساسيت نورآدرنرژيك مي‌شوند. نورون‌ها در غشاء بلاسمايي خود گيرنده‌هاي فعال نورآدرنرژيك پيدا مي‌كنند. (شكل 1A). در موش‌ها و گربه‌ها، فيبرهاي آوران ميلين‌دار و برون ميلين را كه به نوروماي انتهاي قطع شده عضو عصب‌دهي مي‌نمايند مي‌توان توسط آدرنالين و يا توسط تحريك فيبرهاي سمپاتيك و ابران كه بداخل نوروما رشد كرده‌اند، تحريك و حساس كرد. واكنش شيميايي مستقيم آدرنرژيك بوده و در مدل موش غالباً از طريق گيرنده‌هاي آلفادو متصل مي‌شود. در نوروماهاي بالغ موش‌ها و گربه‌ها حساسيت به كته كولامين معمولاً بسيار كمتر بارز است. يك سال پس از قطع آناستوموز مجدد اعصاب محيطي كه امكان رشد مجدد آكسونهارا ايجاد مي‌نمايد، تحريك الكتريكي تنة سمپاتيك در فركانس‌هاي فيزيولوژيك تحريك (5-1 هرتز) همچنان مي‌تواند از طريق يك مكانيزم آلفاز درنوسپتور، گيرنده‌هاي درد نوع C دژنره را فعال نمايد.

شكل 1: تأثير فعاليت سمپاتيك و كته كولامين‌ها روي نورون‌هاي آوران اوليه A. ضايعه كامل عصبي. محل تأثير سمپتيك – آوران در نوروما و يا در گانگليون ريشه پشتي است كه توسط نورآدرنالين NA كه از اعصاب پس گالگليوني و آلفا آدرنوسپتورهايي كه در غشاء پلاسمايي نورون‌هاي آوران بوجود آمده‌اند منتقل مي‌شود. B. ضايعه ناقص عصبي. ضايعه ناقص عصبي معمولاً منجر به كاهش تراكم عصب‌دهي سمپاتيك (نورون پس گانگليوني دانه‌دار[5]) مي‌شود. اين مسأله باعث افزايش آلفادو آدرنوسپتورهاي فعال در غشاء فيبرهاي غير فعال حس درد مي‌شود. C. پس از التهاب بافتي، فيبرهاي آوران اوليه غير فعال ولي حساس شده دچار افزايش حساسيت به نورآدرنالين مي‌شوند. نورآدرنالين مستقيماً روي فيبرهاي آوران اثر نمي‌كند اما باعث ترشح پروستاگلاندين‌ها (PG) از پايانه‌هاي سمپاتيك كه فيبرهاي آوران را حساس مي‌كنند خواهد شد. در همين رابطه، افزايش حساسيت به درد ناشي از بزادي كدينيس و فاكتور رشد عصبي (NGF) نيز توسط ترشح پروستاگلاندين‌ها از فيبرهاي پس گانگليوني تشديد و تقويت خواهد شد.

تداخلات فيبرهاي آوران و سمپاتيك سالم و دست نخورده ديستال به ناحية ضايعه در آسيب‌هاي ناقص عصبي: پاسخ فيبرهاي C بدون ميلين به تحريك تنه سمپاتيك در عصب پرونئال مشترك خرگوش دو هفته پس از ايجاد فشفر روي عصب مورد مطالعه قرار گرفته است. فشار روي عصب باعث افزايش آمپلي تودپتانسيل‌هاي عمل تركيبي[6] فيبرهاي C در پاسخ به تحريك سمپاتيك مي‌شود. خرگوش‌هايي كه داراي آسيبهاي ناقص عصبي عصب اوريكولاريس بودند مورد مطالعه قرار داده و مشاهده كردند كه در طي چند روز اول پس از ايجاد آسيب و ضايعه، تحريك الكتريكي تنه سمپاتيك و تزريق داخل شرياني كته كولامين‌ها حدوداً 3/1 گيرنده‌هاي درد نوع C كشف شده را كه توسط آسيب ناقص اوليه عصبي از بين نرفته‌اند تحريك يا حساس مي‌نمايد. گيرنده‌هاي درد مكانيكي ندرتاً توسط تحريك سمپاتيك فعال مي‌شوند. Bassut و همكارانش اين فرضيه را ارايه كردند كه آسيب ناقص عصبي باعث افزايش آدرنوسپتورهاي آلفادو فعال در غشاء پلاسماي فيبرهاي دست نخورده حس درد مي‌شود. در تأييد اين موضوع، سمپاتكتومي جراحي، تنتول آمين سيستميك، و گوانتيدين سيستميك در موش‌ها پر دردي مكانيكي و حرارتي را كه پس از آسيب ناقص عصبي بوجود مي‌آيند تسكين مي‌دهند.

تداخلات فيبرهاي سمپاتيك و سوماتاي آوران در گانگليون ريشه پشتي پس از آسيب عصبي: علاوه بر تداخلات محيطي، ارتباط و اتصال نورون‌هاي سمپاتيك و آوران ممكن است در گانگليون ريشه پشي نيز اتفاق بيفتد. (شكل 1A). پس از يك آسيب عصبي كامل در موش‌ها، سوماتاي آوران شروع به فعاليت اكتوپيك و نابجا مي‌نمايد. تحريك الكتريكي فيبرهاي وابران سمپاتيك كه به گانگليون ريشه خنفي عصب دهي مي‌كنند باعث افزايش چنين فعاليتي توسط آلفادو و آدرنوسپتورها مي‌شود. اين فعال شدن غالباً محدود به فيبرهاي آوران اوليه با آكسون‌هاي ميلين دار (نه گيرنده‌هاي حس درد) بوده و فقط در طي سه هفته اول پس از آسيب عصبي وجود دارد. در مراحل ديرتر اين پروسه، تحريك سمپاتيك باعث مهار فعاليت آوران مي‌شود.

اين پروسه پاتوفيزيولوژيك به موازات تغييرات مورفولوژيك در گانگليون ريشه خلفي صورت مي‌گيرد. (شكل 1A). پس از آسيب‌هاي عصبي كامل و يا ناقص در موش‌ها، فيبرهاي وازوكنتريكتور سمپاتيك كه معمولاً عروق خوني در گانگليون ريشه خلفي را عصب‌دهي مي‌كنند شروع به آزدن كرده و پايانه‌هاي سبدي شكلي را دور سوماتاي بزرگ‌آوران اوليه كه بداخل عصب آسيب ديده نفوذ مي‌نمايد تشكيل مي‌دهند. اين تغييرات آناتوميك يك هفته پس از آسيب عصبي ظاهر شده و تا چندين هفته افزايش مي‌يابند. مطالعات فراساختماني نشان داده‌اند كه جوانه‌هاي آكسون با سوماتاي آوران بطور مستقيم سيناپس نكرده و پايانه‌هاي آنها در محدوده سلولهاي ماهواره‌اي امتداد دارند. جوانه زدن فيبرهاي سمپاتيك به نظر توسط فاكتور رشد عصبي كه از سوماتاي آوران دچار قطع آكسون[7] شده و يا سلولهاي گليال احاطه شده آن ترشح مي‌شود.

تجارب انساني

مطالعات باليني مؤيد اين ايده هستند كه گيرنده‌هاي درد ممكن است پس از آسيبهاي كامل و يا ناقص عصبي دچار حساسيت به كته كولامين‌ها شوند. مدتها پس از قطع اندام، تزريق نورآدرنالين در اطراف نوروماي انتهاي قطع شده شديداً دردناك خواهد بود. علاوه بر اين، تحريك حين عمل جراحي تنه سمپاتيك نيز سريعاً باعث افزايش درد خود بخود در بيماران مبتلا به كوزالژي مي‌شود. در كوزالژي تزريق داخل جلدي نورآدرنالين در ناحية علامت‌دار باعث بروز دوبارة درد خود بخود و پردردي مكانيكي ديناميك (توسط (A-beta پس از بلوك سمپاتيك خواهد شد. اين مسأله تأييد كننده حساس شدن نورآدرپزژيك گيرنده‌هاي درد انسان پس از آسيب ناقص عصبي است. شواهدي نيز در رابطه با بيماران نورالژي پس از هرپس موجود است كه نشان مي‌دهد گيرنده‌هاي درد در نواحي دردناك پوست دچار افزايش حساسيت آدرنرژيك شده‌اند. تزريق داخل جلوي آدرنالين و فنيل افرين باعث افزايش درد خود بخود و پر دردي ناشي از تماس برسي[8] (توسط A.beta) در مقايسه با تزريق سالين به عنوان كنترل مي‌شود.

تأثير فعاليت سمپاتيك و كته كولامين‌ها روي فيبرهاي آوران اوليه پس از التهاب بافتي (فيبرهاي آوران اوليه دست نخورده اما حساس، جدول 2).

تجارب حيواني

تجارب حيواني نشن مي‌دهند كه كته كولامين‌ها مي‌توانند فيبرهاي C آوران را پس از ايجاد حساسيت شيميايي و حرارتي تحريك و فعال نمايند. پس از تجويز حرارت دردناك، تحريك الكتريكي فيبرهاي C باعث فعال شدن رشته‌هاي آوران A.delta حس درد عصب ضامن گربه مي‌شود. با اين وجود اين اثر در فيبرهاي C حس درد عصب اويكولار ماژور خرگوش مشاهده نشد.

پس از افزايش حساسيت شيميايي، تحريك الكتريكي تنه سمپاتيك يا تزريق داخل شرياني نورآدرنالين باعث افزايش فعاليت فيبرهاي C مفرد مربوط به درد[9] موش مي‌شود. ارتباط سمپاتيك – آوران اوليه توسط آلفادو در نورسپتورها منتقل مي‌شود.

كمبود گرانتيدين در آمين‌هاي سمپاتوسمتيك محيطي باعث كاهش پر دردي مكانيكي ناشي از گاراژينين[10] در پنجه موش مي‌شود. در پنجه موش كه بطور مزمن حساس شده باشد، پاسخ‌هاي رفتاري به تحريك دردناك پس از تزريق نورآدرنالين افزايش مي‌يابد، اثري كه توسط آلفادو آدرنوسپتورها منتقل مي‌شود. جالب توجه اين كه سمپاتكتومي به شيوة جراحي در بعضي موارد جلوي اثر حساسيت زاي نورآدرنالين تزريقي را مي‌گيرد. اين شواهد از پايانه‌هاي عصبي‌اي كه فيبرهاي آوران را حساس مي‌كنند شود. در ارتباط با اين نظريه، ايندومتاسين باعث بلوك آثار حساسيت‌زاي نورآدرنالين مي‌شود. مطالعات بسيار ديگري نشان داده‌اند كه حساس شدن فيبرهاي حس درد توسط مواد شيميايي مانند برادي كينين و فاكتور رشد عصبي توسط سيستم عصبي سمپاتيك منتقل مي‌شود. جالب اين كه، سمپاتكتومي جراحي پس عقده اي، و نه پيش عقده اي، باعث كاهش آثار حساسيت زاي اين مواد مي‌شود. اين نتايج نشان مي‌دهند كه انسجام آناتوميكي فيبرهاي پس عقده‌اي براي حساس شدن مهم‌تر هستند تا فعاليت سمپاتيك و يا ترشح نورآدرنالين به خودي خود ممكن است كه برادي كينين و فاكتور رشد عصبي هم مانند نورآدرنالين روي فيبرهاي آوران بطور غير مستقيم و با تحريك ترشح پروستاگلاندين‌ها از فيبرهاي سمپاتيك تأثير ايجاد نمايند.

پس از تزريق كاراژينين در پوست نواحي بدون موي[11] موش‌ها، نشان داده‌اند كه نورون‌هاي پس عقده‌اي سمپاتيك نيز براي ايجاد پر دردي مكانيكي ثانويه در اثر فيلامان‌هاي كوچك ron Frey كه اكثراً فيبرهاي A/Beta را فعال مي‌كنند لازمند.

بر خلاف اين، بررسي‌هاي انجام شده روي يك فرآورده پوست عصب در آزمايشگاه نشان داده كه سمپاتكتومي تأثيري روي نحوة تخليه فيبرهاي حس درد بدون ميلين چند منظوره[12] در موش پس از تحريك حرارتي چه قبل و چه بعد از حساس شدن گيرنده‌هاي درد با برادي كينين نمي‌شود.

حساس شدن حاد گيرنده‌هاي درد اوليه در مدل‌هاي تجربي درد انساني

تجويز موضعي محركهاي شيميايي (مانند capsaicin ، روغن خردل، در انسانها و حيوانات جهت بررسي و مطالعه مكانيزم‌هاي درد صورت پذيرفته است. پس از تجويز به پوست انسان، اين محركها باعث التهاب نوروژنيك شامل درد خود بخود سوزشي، پر دردي حرارتي، و سه نوع پر دردي مكانيكي مي‌شوند. درد خودبخودي سوزشي و پر دردي حرارتي كه در ناحيه تجويز (منطقه اوليه) ايجاد مي‌شود بعلت حساس شدن گيرنده‌هاي درد حرارتي – مكانيكي C است. پر دردي مكانيكي استاتيك (به تحريك ثابت با يك پروب كند[13]) در ناحية اوليه نيز به نظر در اثر گيرنده‌هاي درد C حساس شده مي‌باشد. پر دردي مكانيكال ديناميك يا آلودمين ديناميك (به تماس آرام برسي پوست و يا تحريك با فيلامانهاي كوچك Von Frey جهت فعال كردن فيبرهاي آوران A beta) در ناحيه اوليه يافت شده و به نواحي سالم احاطه شده (منطقه ثانويه) نيز گسترش مي‌يابد. پر دردي مكانيكي به تحريك دقيق به نظر بخاطر حساس شدن مركزي نورون‌هاي ردة ثانويه منتقل كننده پيام درد مي‌باشد كه احتياج به تخليه‌هاي پس زمينه‌اي در جريان[14] در گيرنده‌هاي درد C كه از ناحيه اوليه بر مي‌خيزند دارند.

تأثير فعاليت سمپاتيك و كته كولامين‌ها روي درد خود بخود و پر دردي حرارتي در ناحية اوليه و روي پر دردي مكانيكي در ناحيه ثانويه. Drummond نشان داده است كه يونتوفورز نورآدرنالين باعث افزايش پر دردي حرارتي پس از تجويز موضعي capsaicin در ناحيه ساعد در انسان‌ها مي‌شود. تأثير آدرنرژيك روي گيرنده‌هاي حساس شده با وجودي كه شدت درد خود بخود ثبت نشد پيشنهاد شد. Kinnman  و همكارانش نشان داده‌اند كه تزريق زير جلوي موضعي تنتول آمين كه يك آنتاگونيت آلفاير آدرنوسپتور است مي‌تواند باعث كاهش درد خودبخود در اثر تزريق انبترادرمال capsaicjn در داوطلبان انساني شود. از چنين تجاربي چنين نتيجه‌گيري شده است كه آدرنوسپتورها در تغييرات عملي فيبرهاي آوران اوليه كه به درد خود بخود ناشي از capsaicin مرتبط درگيرند. در مقابل اين نتايج اخير Lin و همكارانش هيچ تغييري در درد خودبخودي ناشي از تزريق دارو پس از بلوك آلفا نستيميك با فنتول آمين وريدي مشاهده نكردند. با اين وجود غلظت فنتول امين در پوست ساعت بسيار كمتر از غلظتشان پس از انفوزيون سيستميك بوده است.

Kinnman  و همكارانش همچنين پر دردي ثانويه پس از تجويز capaicin را در پوست ساعد انسان بررسي كرده‌اند. آنها نشان دادند كه پر دردي مكانيكي به تحريك قوي Vin Frey (در اثر هدايت A delta و يا فيبرهاي C) در ناحيه ثانويه بطور بارزي پس از تزريق زير جلوي همزمان منتولامين كاهش يافته است. Liu و همكارانش نشان دادند كه آلودمين مكانيكي ديناميك (برسي، به ميانجي‌گري A beta) نيز پس از تجويز سيستميك فنتول آمين كاهش نشان خواهد داد در حالي كه پر دردي تحريك سوزني A delta و C) تغييري نخواهد يافت.

يكي از نقاط ضف مطالعات انساني اين است كه در آنها تأثير سيستم عصبي سمپاتيك روي فيبرهاي آوران توسط آناليز آثار نورآدرنالين و يا بلوك كننده‌هاي آلفا آدرنرژيك روي درك درد بررسي مي‌شود نه توسط آناليز فعاليت سمپاتيك به تنهايي. اخيراً نشان داده شده است كه فعاليت وازوكنتريكتور سمپاتيك پوستي كه توسط رفلكس‌هاي تونيك در محدوده فيزيولوژي كنترل و تعديل مي‌شود تأثير روي درد خود بخودي ناشي از capsaicin ندارند. Elam و همكارانش نيز با مطالعات و انجام ثبت ميكرونوروگرافيكي از رشته‌هاي عصبي تكي آوران بدون ميلين پوستي كه به روغن خردل آغشته بوده، چنين يافته‌هاي را تأييد كرده‌اند. تحريك فيزيولوژيك رفلكس فاز يك رشته‌هاي عصبي وازوكنتريكتور سمپاتيك پوستي تغيير در نحوة تخليه گيرنده‌هاي درد حساس شده پوستي ايجاد نكرده است.

نتيجه‌گيري

يك آسيب محيطي باعث تغييرات پلاستيك در نورون‌هاي پس عقده‌اي سمپاتيك و آوران اوليه، بر اساس نوع ضايعه عصبي مي‌شود (مثلاً آسيب كامل يا ناقص. هر دوي نورون‌هاي پس عقده‌اي سمپاتيك و آوران اوليه تغييرات دژنرايتو و رژنراتيو نشان داده و نورون‌هاي آسيب نديده ممكن است درجاتي از جوانه زدن جانبي و كوترال به گانگليون ريشه خلفي را نشان دهند. اين آرايش دوباره نورون‌هاي محيطي ممكن است منجر به ارتباط و اتصال شيميايي نورون‌هاي سمپاتيك آوران شود. اين ارتباط مسئول فعال شدن نورون‌هاي آوران اوليه توسط فيبرهاي سمپاتيك است. احتمال زيادي مدياتور به نورآدرنالين است اما مواد ديگر را نيز نمي‌توان رد كرد. نورون آوران معمولاً دچار افزايش و يا ظهور آدرنوسپتورهاي فعال و احتمالاً از نوع آلفادو مي‌شود. ارتباط و اتصال ممكن است در مناطق مختلف نورون آوران اوليه اتفاق بيفتد مثلاً در محل ضايعه، در ناحيه‌اي دور از ضايعه در گانگليون ريشه خلفي و يا بين نورون‌هاي سمپاتيك آسيب نديده و نورون‌هاي آوران.

نورآدرنالين همچنين ممكن است منجر به حساس شدن فيبرهاي آوران حس درد در شرايط التهابي نيز بشود. اين حساس شدن احتمالاً توسط آلفادو آدرنولپتورها در برجستگي‌هاي[15] سمپاتيك و توسط پروست گلاندين كه همراه با و يا توسط اين برجستگ‌هاي سمپاتيك سنتز و ترشح شده منتقل مي‌شود.

شواهد تجربي روشني براي مداخلات پاتولوژيك سمپاتيك آوران كه پس از آسيب و التهاب عصيب بوجود مي‌آيند وجود دارند. با اين وجود اين كه آيا كدام يك از اين پروسه‌هاي بيولوژيك نقش مهمي در پاتوفيزيولوژي نوروپاتي‌هاي دردناك انساني بازي مي‌نمايند هنوز روشن نشده است.

[1] - The influence of Sympathetic Nerve Activity and Catecholamines on Primary Afferent Neurons

IASP Newsfetter – May / June 1998

[2] - Complex regional pain syndromes

[3] - Reflex sympathetic dystrophy

[4] - Causalgia

[5] - Stippled

[6] - Compound

[7] - Axotomized

[8] - Brush – evoked hyperalgesia

[9] - Single nociceptive C fibers

[10] - Carrageenim

[11] - Glabrous Skin

[12] - Palymodal

[13] - Blunt

[14]- Ongoing background discharges

[15] - Varicositives